Родился 29 июля (10 августа) 1894 года в Санкт-Петербурге в семье художника.
Впечатления детства — в том числе о сложные отношения между родителями — отразились как в рассказах Зощенко для детей (Галоши и мороженое, Елка, Бабушкин подарок, Не надо врать и др.), так и в его повести Перед восходом солнца (1943). Первые литературные опыты относятся к детским годам. В одной из своих записных тетрадей он отметил, что в 1902—1906 уже пробовал писать стихи, а в 1907 году написал рассказ Пальто.
В 1913 году Зощенко поступил на юридический факультет Санкт-Петербургского университета. К этому времени относятся его первые сохранившиеся рассказы — Тщеславие (1914) и Двугривенный (1914). Учёба была прервана Первой мировой войной. В 1915 году он добровольцем ушёл на фронт, командовал батальоном, стал Георгиевским кавалером. Литературная работа не прекращалась и в эти годы. Зощенко пробовал себя в новеллистике, в эпистолярном и сатирическом жанрах (сочинял письма вымышленным адресатам и эпиграммы на однополчан). В 1917 году был демобилизован из-за болезни сердца, возникшей после отравления газами.
По возвращении в Петроград были написаны Маруся, Мещаночка, Сосед и др. неопубликованные рассказы, в которых чувствовалось влияние Г. Мопассана. В 1918 году, несмотря на болезнь, Зощенко ушел добровольцем в Красную Армию и воевал на фронтах Гражданской войны до 1919 года. Вернувшись в Петроград, зарабатывал на жизнь, как и до войны, разными профессиями: сапожника, столяра, плотника, актера, инструктора по кролиководству, милиционера, сотрудника уголовного розыска и др. В написанных в это время юмористических Приказах по железнодорожной милиции и уголовному надзору ст. Лигово и др. неопубликованных произведениях уже чувствуется стиль будущего сатирика.
В 1919 году Зощенко занимался в творческой студии, организованной при издательстве "Всемирная литература". Руководил занятиями К.И. Чуковский. Вспоминая о его рассказах и пародиях, написанных в период студийных занятий, Чуковский писал: "Странно было видеть, что этой дивной способностью властно заставлять своих ближних смеяться наделен такой печальный человек". Кроме прозы, во время учебы Зощенко написал статьи о творчестве А. Блока, В. Маяковского, Н. Тэффи и др. В Студии познакомился с писателями В. Кавериным, Вс. Ивановым, Л. Лунцем, К. Фединым, Е. Полонской и др., которые в 1921 объединились в литературную группу "Серапионовы братья", выступавшую за свободу творчества от политической опеки. Творческому общению способствовала жизнь Зощенко и других "серапионов" в знаменитом петроградском Доме искусств, описанном О. Форш в романе Сумасшедший корабль.
В 1920—1921 годах Зощенко написал первые рассказы из тех, что впоследствии были напечатаны: Любовь, Война, Старуха Врангель, Рыбья самка. Цикл Рассказы Назара Ильича, господина Синебрюхова (1921—1922) вышел отдельной книгой в издательстве "Эрато". Этим событием был ознаменован переход Зощенко к профессиональной литературной деятельности. Первая же публикация сделала его знаменитым. Фразы из его рассказов приобрели характер крылатых выражений: "Что ты нарушаешь беспорядок?"; "Подпоручик ничего себе, но — сволочь" и др. С 1922 по 1946 годы его книги выдержали около 100 изданий, включая собрание сочинений в шести томах (1928—1932).
К середине 1920-х годов Зощенко стал одним из самых популярных писателей. Его рассказы Баня, Аристократка, История болезни и др., которые он часто сам читал перед многочисленными аудиториями, были известны и любимы во всех слоях общества. В письме к Зощенко А.М. Горький отметил: "Такого соотношения иронии и лирики я не знаю в литературе ни у кого". Чуковский считал, что в центре творчества Зощенко стоит борьба с черствостью в человеческих отношениях.
В сборниках рассказов 1920-х годов Юмористические рассказы (1923), Уважаемые граждане (1926) и др. Зощенко создал новый для русской литературы тип героя — советского человека, не получившего образования, не имеющего навыков духовной работы, не обладающего культурным багажом, но стремящегося стать полноправным участником жизни, сравняться с "остальным человечеством". Рефлексия такого героя производила поразительно смешное впечатление. То, что рассказ велся от лица сильно индивидуализированного повествователя, дало основание литературоведам определить творческую манеру Зощенко как "сказовую". Академик В.В. Виноградов в исследовании Язык Зощенко подробно разобрал повествовательные приемы писателя, отметил художественное преображение различных речевых пластов в его лексиконе. Чуковский заметил, что Зощенко ввёл в литературу "новую, еще не вполне сформированную, но победительно разлившуюся по стране внелитературную речь и стал свободно пользоваться ею как своей собственной речью". Высокую оценку творчеству Зощенко давали многие его выдающиеся современники — А. Толстой, Ю. Олеша, С. Маршак, Ю. Тынянов и др.
В 1929 году, получившем в советской истории название "год великого перелома", Зощенко издал книгу Письма к писателю — своеобразное социологическое исследование. Ее составили несколько десятков писем из огромной читательской почты, которую получал писатель, и его комментарий к ним. В предисловии к книге Зощенко написал о том, что хотел "показать подлинную и неприкрытую жизнь, подлинных живых людей с их желаниями, вкусом, мыслями". Книга вызвала недоумение у многих читателей, ожидавших от Зощенко только очередных смешных историй.
Советская действительность не могла не сказаться на эмоциональном состоянии восприимчивого, с детских лет склонного к депрессии писателя. Поездка по Беломорканалу, организованная в 1930-е годы в пропагандистских целях для большой группы советских писателей, произвела на него угнетающее впечатление. Но после этой поездки написал о том, как в лагерях перевоспитываются преступники (История одной жизни, 1934). Попыткой избавиться от угнетенного состояния, скорректировать собственную болезненную психику стало своеобразное психологическое исследование — повесть Возвращенная молодость (1933). Повесть вызвала неожиданную для писателя заинтересованную реакцию в научной среде: книга обсуждалась на многочисленных академических собраниях, рецензировалась в научных изданиях; академик И. Павлов стал приглашать Зощенко на свои знаменитые "среды".
Как продолжение Возвращенной молодости был задуман сборник рассказов Голубая книга (1935). Зощенко считал Голубую книгу по внутреннему содержанию романом, определял её как "краткую историю человеческих отношений" и писал, что она "двигается не новеллой, а философской идеей, которая делает её". Рассказы о современности перемежались в этом произведении рассказами, действие которых происходит в прошлом — в различные периоды истории. И настоящее, и прошлое давалось в восприятии типичного героя Зощенко, не обремененного культурным багажом и понимающего историю как набор бытовых эпизодов.
После публикации Голубой книги, вызвавшей разгромные отзывы, Зощенко фактически было запрещено печатать произведения, выходящие за рамки "положительной сатиры на отдельные недостатки". Несмотря на его высокую писательскую активность (заказные фельетоны для прессы, пьесы, киносценарии и др.), подлинный талант Зощенко проявлялся только в рассказах для детей, которые он писал для журналов "Чиж" и "Еж".
В 1930-е годы писатель работал над книгой, которую считал главной в своей жизни. Работа продолжалась во время Отечественной войны в Алма-Ате, в эвакуации, покольку пойти на фронт Зощенко не мог из-за тяжёлой болезни сердца. В 1943 году начальные главы этого научно-художественного исследования о подсознании были изданы в журнале "Октябрь" под названием Перед восходом солнца. Зощенко исследовал случаи из жизни, давшие импульс к тяжелому душевному заболеванию, от которого его не могли избавить врачи. Современный ученый мир отмечает, что в этой книге писатель на десятилетия предвосхитил многие открытия науки о бессознательном.
Журнальная публикация вызвала такой скандал, на писателя был обрушен такой шквал критической брани, что печать Перед восходом солнца была приостановлена. Зощенко обратился с письмом к Сталину, прося его ознакомиться с книгой "либо дать распоряжение проверить ее более обстоятельно, чем это сделано критиками". Ответа не последовало. В прессе книга была названа "галиматьей, нужной лишь врагам нашей родины" (журнал "Большевик"). В 1946 году, после выхода постановления ЦК ВКП(б) "О журналах „Звезда“ и „Ленинград“", партийный руководитель Ленинграда А. Жданов вспомнил в своем докладе о книге Перед восходом солнца, назвав её "омерзительной вещью" см. ПРИЛОЖЕНИЕ.
Постановление 1946, критиковавшее Зощенко и Анну Ахматову, привело к их публичной травле и запрету на издание их произведений. Поводом стала публикация детского рассказа Зощенко Приключения обезьяны (1945), в котором был усмотрен намек на то, что в советской стране обезьяны живут лучше, чем люди. На писательском собрании Зощенко заявил, что честь офицера и писателя не позволяет ему смириться с тем, что в постановлении ЦК его называют "трусом" и "подонком литературы". В 1954 на встрече с английскими студентами Зощенко вновь попытался изложить свое отношение к постановлению 1946, после чего травля началась по второму кругу.
Самым печальным следствием этой кампании стало обострение душевной болезни, не позволявшее писателю полноценно работать. Восстановление его в Союзе писателей в 1953 году и издание первой после долгого перерыва книги (1956) принесли лишь временное облегчение его состояния.
Умер М.М. Зощенко в Ленинграде 22 июля 1958 года.